International genome-wide meta-analysis identifies new primary biliary cirrhosis risk loci and targetable pathogenic pathways

Cordell H. J.; Han Y.; Mells G. F.; Li Y.; Hirschfield G. M.; Greene C. S.; Xie G.; Juran B. D.; Zhu D.; Qian D. C.; Floyd J. A. B.; Morley K. I.; Prati D.; Lleo A.; Cusi D.; Gershwin M. E.; Anderson C. A.; Lazaridis K. N.; Invernizzi P.; Seldin M. F.; Sandford R. N.; Amos C. I.; Siminovitch K. A.; Schlicht E. M.; Lammert C.; Atkinson E. J.; Chan L. L.; De Andrade M.; Balschun T.; Mason A. L.; Myers R. P.; Zhang J.; Milkiewicz P.; Qu J.; Odin J. A.; Luketic V. A.; Bacon B. R.; Bodenheimer H. C.; Liakina V.; Vincent C.; Levy C.; Gregersen P. K.; Almasio P. L.; Alvaro D.; Andreone P.; Andriulli A.; Barlassina C.; Battezzati P. M.; Benedetti A.; Bernuzzi F.; Bianchi I.; Bragazzi M. C.; Brunetto M.; Bruno S.; Casella G.; Coco B.; Colli A.; Colombo M.; Colombo S.; Cursaro C.; Croce L. S.; Crosignani A.; Donato M. F.; Elia G.; Fabris L.; Ferrari C.; Floreani A.; Foglieni B.; Fontana R.; Galli A.; Lazzari R.; Macaluso F.; Malinverno F.; Marra F.; Marzioni M.; Mattalia A.; Montanari R.; Morini L.; Morisco F.; Mousa Hani S.; Muratori L.; Muratori P.; Niro G. A.; Palmieri V. O.; Picciotto A.; Podda M.; Portincasa P.; Ronca V.; Rosina F.; Rossi S.; Sogno I.; Spinzi G.; Spreafico M.; Strazzabosco M.; Tarallo S.; Tarocchi M.; Tiribelli C.; Toniutto P.; Vinci M.; Zuin M.; Ch'Ng C. L.; Rahman M.; Yapp T.; Sturgess R.; Healey C.; Czajkowski M.; Gunasekera A.; Gyawali P.; Premchand P.; Kapur K.; Marley R.; Foster G.; Watson A.; Dias A.; Subhani J.; Harvey R.; McCorry R.; Ramanaden D.; Gasem J.; Evans R.; Mathialahan T.; Shorrock C.; Lipscomb G.; Southern P.; Tibble J.; Gorard D.; Palegwala A.; Jones S.; Carbone M.; Dawwas M.; Alexander G.; Dolwani S.; Prince M.; Foxton M.; Elphick D.; Mitchison H.; Gooding I.; Karmo M.; Saksena S.; Mendall M.; Patel M.; Ede R.; Austin A.; Sayer J.; Hankey L.; Hovell C.; Fisher N.; Carter M.; Koss K.; Piotrowicz A.; Grimley C.; Neal D.; Lim G.; Levi S.; Ala A.; Broad A.; Saeed A.; Wood G.; Brown J.; Wilkinson M.; Gordon H.; Ramage J.; Ridpath J.; Ngatchu T.; Grover B.; Shaukat S.; Shidrawi R.; Abouda G.; Ali F.; Rees I.; Salam I.; Narain M.; Brown A.; Taylor-Robinson S.; Williams S.; Grellier L.; Banim P.; Das D.; Chilton A.; Heneghan M.; Curtis H.; Gess M.; Drake I.; Aldersley M.; Davies M.; Jones R.; McNair A.; Srirajaskanthan R.; Pitcher M.; Sen S.; Bird G.; Barnardo A.; Kitchen P.; Yoong K.; Chirag O.; Sivaramakrishnan N.; MacFaul G.; Jones D.; Shah A.; Evans C.; Saha S.; Pollock K.; Bramley P.; Mukhopadhya A.; Fraser A.; Mills P.; Shallcross C.; Campbell S.; Bathgate A.; Shepherd A.; Dillon J.; Rushbrook S.; Przemioslo R.; Macdonald C.; Metcalf J.; Shmueli U.; Davis A.; Naqvi A.; Lee T.; Stephen D.; Collier J.; Klass H.; Ninkovic M.; Cramp M.; Sharer N.; Aspinall R.; Goggin P.; Ghosh D.; Douds A.; Hoeroldt B.; Booth J.; Williams E.; Hussaini H.; Stableforth W.; Ayres R.; Thorburn D.; Marshall E.; Burroughs A.; Mann S.; Lombard M.; Richardson P.; Patanwala I.; Maltby J.; Brookes M.; Mathew R.; Vyas S.; Singhal S.; Gleeson D.; Misra S.; Butterworth J.; George K.; Harding T.; Douglass A.; Panter S.; Shearman J.; Bray G.; Butcher G.; Forton D.; McLindon J.; Cowan M.; Whatley G.; Mandal A.; Gupta H.; Sanghi P.; Jain S.; Pereira S.; Prasad G.; Watts G.; Wright M.; Neuberger J.; Gordon F.; Unitt E.; Grant A.; Delahooke T.; Higham A.; Brind A.; Cox M.; Ramakrishnan S.; King A.; Collins C.; Whalley S.; Li A.; Fraser J.; Bell A.; Wong V. S.; Singhal A.; Gee I.; Ang Y.; Ransford R.; Gotto J.; Millson C.; Bowles J.; Thomas C.; Harrison M.; Galaska R.; Kendall J.; Whiteman J.; Lawlor C.; Gray C.; Elliott K.; Mulvaney-Jones C.; Hobson L.; Van Duyvenvoorde G.; Loftus A.; Seward K.; Penn R.; Maiden J.; Damant R.; Hails J.; Cloudsdale R.; Silvestre V.; Glenn S.; Dungca E.; Wheatley N.; Doyle H.; Kent M.; Hamilton C.; Braim D.; Wooldridge H.; Abrahams R.; Paton A.; Lancaster N.; Gibbins A.; Hogben K.; Desousa P.; Muscariu F.; Musselwhite J.; McKay A.; Tan L.; Foale C.; Brighton J.; Flahive K.; Nambela E.; Townshend P.; Ford C.; Holder S.; Palmer C.; Featherstone J.; Nasseri M.; Sadeghian J.; Williams B.; Thomas C.; Rolls S. -A.; Hynes A.; Duggan C.; Jones S.; Crossey M.; Stansfield G.; MacNicol C.; Wilkins J.; Wilhelmsen E.; Raymode P.; Lee H. -J.; Durant E.; Bishop R.; Ncube N.; Tripoli S.; Casey R.; Cowley C.; Miller R.; Houghton K.; Ducker S.; Wright F.; Bird B.; Baxter G.; Keggans J.; Hughes M.; Grieve E.; Young K.; Williams D.; Ocker K.; Hines F.; Martin K.; Innes C.; Valliani T.; Fairlamb H.; Thornthwaite S.; Eastick A.; Tanqueray E.; Morrison J.; Holbrook B.; Browning J.; Walker K.; Congreave S.; Verheyden J.; Slininger S.; Stafford L.; O'Donnell D.; Ainsworth M.; Lord S.; Kent L.; March L.; Dickson C.; Simpson D.; Longhurst B.; Hayes M.; Shpuza E.; White N.; Besley S.; Pearson S.; Wright A.; Jones L.; Gunter E.; Dewhurst H.; Fouracres A.; Farrington L.; Graves L.; Marriott S.; Leoni M.; Tyrer D.; Martin K.; Dali-Kemmery L.; Lambourne V.; Green M.; Sirdefield D.; Amor K.; Colley J.; Shinder B.; Jones J.; Mills M.; Carnahan M.; Taylor N.; Boulton K.; Tregonning J.; Brown C.; Clifford G.; Archer E.; Hamilton M.; Curtis J.; Shewan T.; Walsh S.; Warner K.; Netherton K.; Mupudzi M.; Gunson B.; Gitahi J.; Gocher D.; Batham S.; Pateman H.; Desmennu S.; Conder J.; Clement D.; Gallagher S.; Orpe J.; Chan P.; Currie L.; O'Donohoe L.; Oblak M.; Morgan L.; Quinn M.; Amey I.; Baird Y.; Cotterill D.; Cumlat L.; Winter L.; Greer S.; Spurdle K.; Allison J.; Dyer S.; Sweeting H.; Kordula J.

doi:10.1038/ncomms9019

Primary biliary cirrhosis (PBC) is a classical autoimmune liver disease for which effective immunomodulatory therapy is lacking. Here we perform meta-analyses of discovery data sets from genome-wide association studies of European subjects (n=2,764 cases and 10,475 controls) followed by validation genotyping in an independent cohort (n=3,716 cases and 4,261 controls). We discover and validate six previously unknown risk loci for PBC (Pcombined <5 × 10-8) and used pathway analysis to identify JAK-STAT/IL12/IL27 signalling and cytokine-cytokine pathways, for which relevant therapies exist.

Cordell H.J., Han Y., Mells G.F., Li Y., Hirschfield G.M., Greene C.S., et al. (2015). International genome-wide meta-analysis identifies new primary biliary cirrhosis risk loci and targetable pathogenic pathways. NATURE COMMUNICATIONS, 6(1) [10.1038/ncomms9019].