Fig. N° 1 - L’impiego di ultrasuoni ad alta frequenza collimati e focalizzati selettivamente su di un tessuto bersaglio sotto guida di Risonanza Magnetica (MRgFUS) per indurre ablazione termica focale combina le proprietà dell’ipertermia indotta nel tessuto bersaglio che determina la citolisi per denaturazione mitocondriale e del DNA con il supporto dell’imaging anatomico con Risonanza Magnetica per la definizione precisa del target, dei margini del tumore e dell’anatomia circostante ed il monitoraggio spaziale e temporale della distribuzione della temperatura all’interno del tessuto coinvolto.

Fig. N° 2 - Gli Ultrasuoni > 20 kHz si propagano in un mezzo materiale come una variazione armonica di pressione locale e sono attenuate dalla diffusione a dall’assorbimento. L’assorbimento può produrre riscaldamento (> 60 °C) del mezzo e distruzione delle cellule tessutali (necrosi ablativa). Un altro possibile meccanismo (non lineare) di cessione di energia è la “cavitazione” (creazione e distruzione di microbolle). L’onda elastica può essere prodotta da un singolo radiatore piezolelettrico curvato sfericamente, l’intensità ottenuta nel fuoco è compresa tra 1 e 10 kW/cm2 e viene mantenuta per tempi tra 1 e 30 s. La frequenza deve essere elevata per consentire un adeguato assorbimento di energia nel fuoco senza determinare un assorbimento significativo nelle regioni limitrofe Nei sistemi “total body” è compresa tra 0.8 e 1.6 MHz. Il “volume bersaglio” può essere ricoperto da una successione di “spot” di ablazione, costruiti secondo differenti strategie. Il calcolo della potenza emessa dal trasduttore e trasmessa all’interno dei tessuti è di natura balistica e risulta relativamente semplice. La previsione della distribuzione termica prodotta nei tessuti è, invece, di estrema complessità. Anche trascurando gli effetti non lineari (cavitazione), che si verificano alle basse frequenze ed alte intensità, si richiede un’accurata conoscenza delle caratteristiche dei tessuti (calori specifici, conducibilità termica, flusso sanguigno, attenuazione tessutale,..) con criticità legate a particolari tessuti (aria, grasso, osso, grandi vasi sanguigni, ecc…) ed alle relative interfacce. Sono possibili due approcci: a) Di tipo teorico, basato sulla “equazione del bio- calore” di Pennes Si applica in situazioni geometricamente semplici; b) Di tipo sperimentale, basata sull’impiego di sequenze MRI. La posizione spaziale di “impulsi sonda” US, di potenza al di sotto della soglia critica, può essere rivelata “in vivo” grazie a sequenze MRI (phase sensitive fsgre), particolarmente sensibili alla variazioni di temperatura. Queste informazioni possono essere integrate nel modello teorico per “adattarlo” alle condizioni reali.

Fig. N° 3 - Il tessuto tumorale risulta sensibile all’ipertermia indotta, l’elevazione della temperatura al di sopra di 42°- 45° C determina la denaturazione delle proteine e la lisi cellulare con conseguente necrosi coagulativa del tessuto bersaglio. La durata di ciascuna sonicazione varia tra i 20 ed i 40 secondi, seguita da un tempo di raffreddamento compreso tra 80 e 90 secondi che consente di riportate la temperatura tissutale a livelli normali. In questo modo si evita che gli organi sani circostanti assorbano una dose termica letale.

Fig. N° 4 - Immagini RM ottenute in una donna di 44 anni con un voluminoso leiomioma intramurale; RM in acquisizione sagittale in sequenze T1-pesate 3D GRE pre-trattamento ed a distanza di 6 mesi dalla terapia con ultrasuoni focalizzati mostrano la marcata riduzione del volume del leiomioma da 480cc a 270cc.

Fig. N° 5 - Closed-loop therapy : dopo il posizionamento viene acquisita una sequenza a RM sui piani assiale, coronale e sagittale per la corretta localizzazione della lesione e la pianificazione del trattamento. Le immagini selezionate ed inviate alla workstation permetteranno di individuare la Regione da Trattare (Region of Treatment - ROT) e gli Organi da Salvaguardare (Limited Energy Density Regions – LEDR). Il software pianificherà automaticamente il trattamento sulla base della ROT. Scopo della pianificazione del trattamento è di coprire l’intera regione di trattamento con sonicazioni contigue prestando attenzione a che il fascio ultrasonoro non attraversi le LEDR. Per ciascuna sonicazione pianificata ne verrà eseguita una preliminare ad energia sub-letale che consentirà di verificare la posizione e dimensione del fuoco ed una misura della termometria tissutale si otterrà sfruttando sequenze di magnetizzazione. La risonanza magnetica offre la possibilità di un acquisizione multiplanare in grado di esplorare contemporaneamente le caratteristiche anatomiche, funzionali e di termometria indotte dall’ipertermia del fascio ultrasonoro focalizzato. A completamento del trattamento viene eseguita un’acquisizione RM con sequenze T1w GRE con e senza mezzo di contrasto per determinare il volume ablato.

Fig. N° 6 - Sulle immagini T2-pesate il sistema aiuta a suddividere il bersaglio in sottoregioni: “sigari” di circa 5 mm di diametro e da 10 a 30 mm di profondità, suggerendo le potenze e le dimensioni del fuoco. Ogni impulso dura 15-25 s ed intervallato da 1-3 min di raffreddamento. La regione “sonicata” (indicata in blu) viene verificata subito dopo con immagini RM CE T1w. In ogni sottovolume deve essere raggiunta la temperatura di ablazione (65-85°C). Il controllo avviene in tempo reale con immagini MR FSRE. I tempi di trattamento del leiomioma sono compresi tra 1 e 2.5 ore per volumi bersaglio tra 0.5 e 9.3 cm3. La mappa PRF permette un’immediata visualizzazione della temperatura raggiunta dal tessuto dopo una singola sonicazione e consente inoltre la valutazione della distribuzione spaziale del calore nella sezione presa in esame, semplicemente posizionando il cursone sul tessuto o sulla struttura di interesse. Nel grafico viene visualizzata la temperatura cumulativa. La curva in rosso è riferita al pixel della sottoregione selezionata. La curva in verde indica il valore medio calcolato su 8 pixels intorno al pixel di selezione.

Fig. N° 7 - Immagini PET/CT , MRgFUS e TC ottenute in un uomo di 62 anni sottoposto a nefrectomia sinistra per Ca Renale metastatico con secondarismi polmonari e ossei con dolore nella sede della lesione iliaca associato a limitazione funzionale valutato con la scala VAS: NRS 7. Esegue trattamento MRgFUS: 26 Sonicazioni; energia media 3300 joule, sull’osso; energia media 5500 joule, dentro la lesione. Dolore post-trattamento valutato con la scala VAS: NRS 3 Durante il follow-up a 1 anno si rileva alla TC la presenza di una reazione periostea omogenea. Prevalgono i processi di deposizione ossea su quelli di riassorbimento si osserva il caratteristico aspetto di ispessimento omogeneo della corticale che appare localmente ipertrofica e deformata in modo convesso. Quando presente nei tumori trattati è segno patognomonico di “tumor control” in cui la terapia produce un rallentamento della crescita neoplastica con prevalenza dei processi di ristrutturazione ossea. L’applicazione dell’energia acustica alla superficie dell’osso determina un aumento di temperatura della parte di corteccia ossea interagente con l’onda ultrasonora, inducendo quindi indirettamente l’ablazione del periosteo adiacente. La parete del periosteo, ricca di terminazioni nervose, è la sede principale di dolore nei pazienti affetti da metastasi ossee; la sua ablazione produce quindi un effetto duraturo di remissione del dolore.

Fig. N° 8 - L’esclusione delle cause di disaccoppiamento acustico tra la lesione ed il trasduttore (ad es. interposizione di anse intestinali, cicatrici chirurgiche ecc.) consente la prevenzione degli eventuali effetti collaterali da disaccoppiamento ultrasonoro (ad es. perforazione intestinale, ustioni cutanee, ecc.). Prima e durante del trattamento viene somministrato al paziente un blando sedativo per via endovenosa al fine di minimizzarne i movimenti e migliorare il comfort durante il trattamento, che però consenta di mantenere la sensibilità così che il paziente possa fornire costantemente un feedback su quanto percepito durante il trattamento, in particolare come sensazione di dolore e di calore. La cute a contatto con il cuscino a gel viene depilata in modo da garantire un ottimo accoppiamento acustico. La mappa PRF termometrica ha permesso di osservare, in questo caso, un’aumento della temperatura nell’interfaccia tra la cute ed il gel-pad fino a 54 °C (freccia verde), determinando un’ustione cutanea.