Design and synthesis of new 3-amino-1,2,4-triazine derivatives as PDK1 inhibitors

Dopo aver progettato uno scaffold che fosse in grado di inibire competitivamente PDK1 tramite interazione con l’ATP-binding site, ne ho messo in atto la sintesi. Durante questi tre anni ho avuto modo di sintetizzare 62 potenziali inibitori di PDK1 a struttura 3-ammino-1,2,4-triazinica, sostituiti in posizione 5 con una porzione indolica e in posizione 6 con una piridinica, entrambe variamente sostituite. I saggi biologici effettuati fino ad oggi indicano che i composti potenzialmente più attivi nei confronti del target sono quelli che possiedono la porzione piridinica sostituita con il gruppo metossilico e tra questi, quelli più attivi, sono senz’altro quelli che portano il metossile anche sulla porzione indolica. Il saggio enzimatico diretto su PDK1, infatti, evidenzia una IC50 per entrambi i composti metossilati su entrambe le porzioni, nel range del uM. Studi per indagare sull’effettivo meccanismo di azione di questi composti sono stati effettuati tramite metodiche e tecniche computazionali durante il mio periodo all’estero svolto a Parigi. Tramite calcoli di Dinamica Molecolare (MD), ci siamo resi conto che potenzialmente il sito di inibizione enzimatico di questi composti potrebbe non essere l’ATP-binding pocket, ma un sito chiamato ATP-lid, prossimale all’ATP-binding site.