Effetti della Terapia con Sacubitril/Valsartan sulla Capacità di Esercizio dei pazienti con Scompenso Cardiaco a Frazione di Eiezione Ridotta (HFrEF) nel Follow-up a Breve, Medio e Lungo Termine e Ruolo della percentuale di Delayed Enhancement (DE) alla Risonanza Magnetica Cardiaca (CMR) sulla risposta alla terapia: uno Studio Multicentrico

Introduction: Sacubitril/valsartan in heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF) was shown to be superior to enalapril in reducing the risk of death and hospitalization for HF. The aim of this study was to evaluate cardiopulmonary effects of sacubitril/valsartan in patients with HFrEF and the possible correlation with the degree of myocardial fibrosis assessed with cardiac magnetic resonance (CMR). Methods: An observational, prospective study was conducted. 134 outpatients with HFrEF underwent serial cardiorespiratory tests after initiation of therapy with Sacubitril / Valsartan. Of these, 54 patients underwent CMR. The remaining 80 patients did not perform CMR as they had undergone ICD implantation prior to enrollment in the aforementioned study. Results: After a mean follow-up of 13.3 ± 6.6 months, a reduction in systolic blood pressure (p <0.0001), an improvement in FE (p = 0.0003), a reduction in the E/A ratio (p = 0.007), inferior vena cava size (p = 0.009) and NT-proBNP levels (p = 0.007) was observed. During the follow-up, we observed an increase in peak VO2 of 16% (Δ = + 5 mL / Kg / min; p <0.0001) and in O2 pulse of 13% (Δ = +1, 7 mL / beat; p 0.0002), as well as an improvement in ventilatory response associated with a 7% reduction in the VE/VCO2 slope (Δ = 2.5; p = 0.0009). VO2 at the anaerobic threshold (AT-VO2) went from 11.5 +2.6 to 12.5 +3.3 mL / kg / min (p = 0.021); furthermore, an 8% increase in the Δ VO2 / Δ Work ratio (Δ = +0.8 mL / beat; p 0.0001) and an 18% increase in the tolerance to physical exercise (Δ = +16 Watt; p <0.0001). In multivariate logistic regression analysis, the main predictors of events during follow-up were the VE/VCO2> 34 [OR: 3.98 (95% CI: 1.59 10.54); p-value = 0.0028]; the presence of ventilatory oscillation [OR: 4.65 (95% CI: 1.55 1 6.13); p value = 0.0052] and the hemoglobin value [OR: 0.35 (95% CI: 0.21 0.55); p value <0.0001]. In the subgroup of patients undergoing CMR, a lower response after sacubitril/valsartan therapy was observed in the presence of Delayed Enhancement (DE) > 4.6% in terms of improvement in peak VO2 delta (+2.1 vs. + 4.7), pulse of O2 (+1.4 vs. +4.2), FE (+4.1 vs. + 10) and NT-proBNP (760 vs. 810). No significant differences were observed in terms of ΔVO2/ΔWork and VE / VCO2. Conclusions: The results of the study show that therapy with Sacubitril/valsartan improves exercise tolerance, left ventricular ejection fraction, peak VO2 and anaerobic threshold and ventilatory efficiency. The presence of myocardial fibrosis conditions the response to therapy with sacubitril/valsartan. In fact, in these patients, the effects of the drug on the functional capacity and cardiorespiratory parameters, even if maintained, are reduced. However, further studies are needed in order to better understand the mechanism of action of the drug and the effects on cardiac remodelling.

Introduzione: La terapia con Sacubitril/Valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta (HFrEF) si è dimostrata superiore alla singola terapia con Enalapril nella riduzione del rischio di morte ed ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Obiettivo del presente studio è stato quello di valutare, nei pazienti con HFrEF, gli effetti della terapia con sacubitril/valsartan sulla capacità di esercizio valutata mediante Test Cardiorespiratorio e l’eventuale correlazione con il grado di fibrosi miocardica valutata mediante Risonanza Magnetica Cardiaca (CMR). Metodi: E’ stato condotto uno studio osservazionale, prospettico. 134 pazienti ambulatoriali con HFrEF sono stati sottoposti a Test Cardiorespiratorio seriati dopo inizio della terapia con Sacubitril/Valsartan. Di questi, 54 pazienti sono stati sottoposti a CMR. I rimanenti 80 pazienti non hanno eseguito la CMR poiché erano stati sottoposti ad impianto di ICD prima dell’arruolamento nel suddetto studio. Risultati: Dopo un follow-up medio di 13,3 ± 6,6 mesi è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica (p <0.0001), un miglioramento della FE (p=0.0003), una riduzione del rapporto E/A (p=0,007), delle dimensioni della vena cava inferiore (p= 0,009) e dei livelli di NT-proBNP (p= 0,007). Durante il follow-up si è osservato, altresì, un incremento del VO2 picco del 16 % (Δ = + 5 mL/Kg/min; p<0,0001) e del polso di O2 del 13 % (Δ = +1,7 ml/battito; p 0,0002), nonché un miglioramento della risposta ventilatoria associato ad una riduzione pari al 7% del VE/VCO2 slope (Δ = 2,5; p=0,0009). Il VO2 alla soglia anaerobica (AT-VO2) è passato da 11,5 +2,6 a 12, 5 +3,3 mL/kg/min (p= 0,021); inoltre, si è ottenuto un incremento del 8 % del rapporto Δ VO2/ Δ Work (Δ = +0,8 mL/beat; p 0,0001) e del 18 % della tolleranza all’ esercizio fisico (Δ = +16 Watt; p<0,0001). All’analisi di regressione logistica multivariata i principali predittori di eventi durante il follow-up erano il VE/VCO2 > 34 [OR: 3,98 (IC 95%: 1,59 10,54); p-value=0,0028]; la presenza di oscillazione ventilatoria [OR: 4,65 (IC 95%: 1,55 1 6,13); p value=0,0052] e il valore di emoglobina [OR: 0,35 (IC 95%: 0,21 0,55); p value <0,0001]. Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a CMR, in presenza di un Delayed Enhancement (DE) > 4,6% è stata osservata una minore risposta dopo terapia con sacubitril/valsartan in termini di miglioramento del delta del VO2 picco (+2,1 vs. + 4,7), del Polso di O2 (+1,4 vs. +4,2), della FE (+4,1 vs.+10) e dell’ NT-proBNP (760 vs. 810). Non sono state osservate significative differenze in termini di Δ VO2/ ΔWork e di VE/VCO2. Conclusioni: Dai risultati dello studio si evince che la terapia con Sacubitril/valsartan migliora la tolleranza all’esercizio fisico, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro, il VO2 picco e alla soglia anaerobica e l’efficienza ventilatoria. La presenza di DE a livello cardiaco condiziona la risposta alla terapia con sacubitril/valsartan. Infatti, in presenza di fibrosi miocardica gli effetti del farmaco sulla capacità funzionale e sui parametri cardiorespiratori, seppur mantenuti, sono ridotti. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi al fine di comprendere meglio il meccanismo d’azione del farmaco e gli effetti sul rimodellamento cardiaco.