Sindrome di di Crigler-Najjar tipo 2: due nuove mutazioni missense nel gene UGT1A1.

La sindrome di Crigler-Najjar (CNS) è una malattia molto rara (prevalenza 1/1.000.000 nati) a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata da un incremento cronico e grave di bilirubina sierica indiretta (non coniugata), dovuta alla parziale (tipo 2) o completa (tipo 1) assenza funzionale dell’enzima epatico glucoronosil transferasi UGT1. La malattia si manifesta in età neonatale con un ittero precoce e intenso, dovuto alla presenza di bilirubina non coniugata e l'esame fisico è nella norma; in epoca di sviluppo gli effetti clinici della CNS tipo 1 sono letali in quanto l’eccesso di bilirubina porta inevitabilmente ad una encefalopatia essendo tale pigmento fortemente liposolubile. Le mutazioni ad oggi descritte causano l’assenza di sintesi enzimatica o la sintesi di un prodotto aberrante non funzionale. La CNS tipo 2, in particolare, è caratterizzata dalla presenza di un’attività enzimatica residua ed è causata da mutazioni autosomiche sia dominanti, a penetranza incompleta, che recessive nel gene UGT1A1. La prova clinica del fenobarbital consente di distinguere le due forme (tipo I e tipo II) mentre il test genetico è il metodo più specifico per la corretta diagnosi. Il gene UGT1A1 è situato in posizione telomerica nel cromosoma 2 (2q37.1) e si estende per 110Kb. Il gene è costituito da 4 esoni consecutivi (ex2-ex5) e da un gruppo di 10 varianti dell’esone 1 posti all’estremità 5’. La selezione per splicing alternativo dell’esone 1 è finemente regolato dal promotore ed è responsabile della sintesi delle varie isoforme dell’enzima (Fig. 1). La proteina enzimatica (precursore UDP-glucuronosyltransferase 1-1) consta di 533 aminoacidi. Le mutazioni missense che correlano con tale patologia sono circa 79 e tale numero è in continuo aggiornamento presso il database internazionale (sito http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php). Qui presentiamo due casi di Crigler Najjar tipo II dovuti a due nuove mutazioni del gene UGT1A1 e vogliamo sottolineare che l’eterogeneità genomica presso il nostro territorio suggerisce una valutazione completa del gene UGT1A1 per una corretta diagnosi di Crigler Najjar ed una valutazione funzionale delle nuove mutazioni eventualmente riscontrate.