Behavioral genetics of suicidality in Bipolar Disorder: the interaction between SERT and CLOCK polymorphisms and early-life stress

Suicide is an underestimated public health problem, as well as a grief at least partially preventable: every increment in the knowledge about associated risk factors can suggest the implementation of effective interventions in vulnerable populations. Over 90% of suicide victims or attempters have a diagnosable psychiatric illness and about 60% of all suicides occur in the context of a Mood Disorder, with Bipolar Disorder carrying the higher risk. Suicide is also familial: suicide completion and attempt are heritable, independently of the associated diagnosis. Stress is both a distal and a proximal suicide risk factor. Stressful life events are recognized precipitating factors that can trigger suicidality in predisposed subjects and early life stress (ELS) can produce epigenetic modification in gene expression, which in turn further increase the risk for suicide by heightening sensitivity to stress. Both acute and chronic stress has an impact on serotonergic function and can have enduring effects on the neural substrates of affect and cognition. Moreover, some genetic variants involved in the serotonin (5-HT) pathway (in particular in the gene coding for the serotonin transporter) interact with ELS in conferring higher probability of Mood Disorder and suicidal behaviour. Stress influences the seasonal and circadian rhythms of biological cycles, too, and the disruption of the circadian timing system can contribute to the etiopathology of suicide behaviour and Mood Disorders. The circadian clock genes closely interact with the rhythmic activity of brain neurotransmission system, so that the individual genetic and environmental risk factors for suicide are modulated by the combined action of the stress-response and circadian systems. Given 1) the relationship between the circadian machinery and the serotonergic mood-regulating network, both disrupted in Mood Disorder 2) the interactions between these systems and the stress-response system and 3) the increasing evidence of the causal role of the interaction between genetic factors and environmental stressors in the phenotype of suicidal behaviour, we modelled a G x G x E study (5-HTTLPR x CLOCK rs1801260 x ELS) on suicide in Bipolar Disorder. The main finding of the present research is the significant association of the modelled G x G x E interaction with the behavioural phenotype of suicide attempt in BD: the relationship between early life stress and the probability to commit suicide is modulated by the action of the genetic background conferred by the 5-HTTLPR and rs1801260 combination of variants. In individuals who are homozygotes for both the 5-HTTLPR l alleles and the 3111T genotype (l/l-T/T group), suicidality is not related to the amount of childhood stress; among rs1801260 C carriers, the 5-HTTLPR s carriers are the subgroup in which this relationship showed the highest significance but suicidality is associated to ELS in l/l-C carriers also, even if to a lesser extent. Overall, the G x G x E interaction seems to follow a continuous and addictive trend, so that the pattern of the stress-suicide association has its maximum in l/l-T/T group and its minimum in s carriers-C carriers, with the other two combination of variants occupying the intermediate values. Even if far from being exhaustive, these results are coherent with previous literature and enrich our understanding of the complex phenotype of suicidal behaviour in patients affected with Bipolar Disorder.

Il suicidio è un problema di salute pubblica sottostimato, così come è un lutto almeno parzialmente prevenibile: ogni contributo alla conoscenza dei fattori di rischio ad esso associati possono aiutare lo sviluppo di interventi terapeutici efficaci rivolti a fasce vulnerabili della popolazione. Più del 90% delle persone che si suicidano, o provano a farlo, hanno una malattia psichiatrica diagnosticabile e circa il 60% di tutte le morti per suicidio si verificano nel contesto di un disturbo dell’umore, soprattutto di tipo bipolare. Il suicidio ha oltretutto alta familiarità: la suicidalità è ereditabile, indipendentemente dalla diagnosi associata. Lo stress è un fattore di rischio sia prossimale che distale. Gli eventi di vita stressanti sono fattori precipitanti che possono innescare i comportamenti suicidari e gli stress infantili possono produrre modificazioni epigenetiche nell’espressione genica che, a loro volta, aumentano ulteriormente il rischio di suicidio, sensibilizzando allo stress. Lo stress, sia acuto che cronico, può modificare la funzione serotoninergica e avere effetti durevoli sul substrato neurale dei processi cognitivi e affettivi. Inoltre, alcune varianti genetiche coinvolte nella trasmissione serotoninergica (e in particolare il gene che codifica per il trasportatore della serotonina) interagiscono con gli stress infantili nel conferire vulnerabilità per i disturbi dell’umore e la suicidalità. Lo stress influenza anche i ritmi stagionali e circadiani dei cicli biologici, e le alterazioni del sistema circadiano possono contribuire all’eziopatologia del comportamento suicidario e dei disturbi affettivi. I geni dell’orologio circadiano interagiscono strettamente con l’attività ritmica dei sistemi di neurotrasmissione del cervello, così che i fattori di rischio ambientali e genetici per il suicidio sono modulati dall’azione congiunta del sistema di risposta allo stress e di quello circadiano. Date: 1) la relazione tra i meccanismi circadiani e la regolazione serotoninergica dell’umore, entrambi compromessi nei disturbi affettivi, 2) l’interazione tra questi sistemi e il sistema di risposta allo stress e 3) il crescente riscontro del ruolo causale dell’interazione geni-ambiente stressante nella genesi del suicidio, abbiamo modellato uno studio G x G x E (5-HTTLPR x CLOCK 3111T/C x ELS) sul suicidio nel Disturbo Bipolare. Il risultato principale della ricerca è l’associazione significativa dell’interazione ipotizzata col fenotipo comportamentale del tentato suicidio nel Disturbo Bipolare: il sostrato genetico fornito dalla combinazione dei due polimorfismi indagati modula la relazione tra l’esposizione allo stress nell’infanzia e la probabilità di commettere un suicidio. Nei soggetti omozigoti sia per l’allele corto del polimorfismo serotoninergico 5-HTTLPR, sia per l’allele T del genotipo CLOCK 3111T/C (l/l-T/T) la suicidalità non è legata al carico di stress infantili; tra i C carriers, gli s carriers sono il sottogruppo in cui questa relazione raggiunge la massima significatività (significatività comunque presente anche nel gruppo l/l-c carriers, seppur minore). Nel complesso, l’interazione G x G x E sembra seguire un andamento continuo e addittivo , in cui l’associazione stress-suicidio ha il suo massimo nei pazienti l/l-T/T e il suo minimo negli s carriers-C carriers, con le due restanti combinazioni di varianti in posizione intermedia. Sebbene lontana dall’essere esaustiva, questa ricerca ha fornito risultati coerenti con la letteratura precedente ed arricchisce la nostra comprensione del complesso fenotipo che rappresenta il comportamento suicidario nei pazienti affetti da Disturbo Bipolare.