EFFETTI CITOTOSSICI SINERGICI INDOTTI DALLA COMBINAZIONE SAHA/PARTENOLIDE IN CELLULE DI CARCINOMA MAMMARIO UMANO MDA-MB231

Il Partenolide (PN) è un sesquiterpene lattone, estratto dalla pianta medicinale Tanacetum Parthenium, noto per le sue proprietà antiinfiammatorie, antimicrobiche e antitumorali. A tal proposito, recentemente è stato dimostrato che il PN è in grado di esercitare un potente effetto citotossico in cellule di “carcinoma mammario umano triplo negativo” (TNBC) MDA-MB231. Tuttavia quando il composto è impiegato a basse dosi determina effetti citotossici molto limitati, anche dopo lunghi periodi di trattamento. Questi risultati suggeriscono che il PN nelle cellule MDA-MB231 è in grado di indurre effetti citoprotettivi che si evidenziano quando impiegato a basse dosi. Poiché tale caratteristica potrebbe rappresentare un ostacolo al potenziale impiego in terapia del PN il mio studio è stato rivolto alla individuazione di composti in grado di potenziare l’effetto di basse dosi di PN in cellule MDA-MB231. L’attenzione è stata rivolta al SAHA, un inibitore delle HDAC. I risultati ottenuti hanno dimostrato che il pre-trattamento con il SAHA incrementa in modo sinergico l’effetto citotossico indotto da basse dosi di PN. In particolare è interessante osservare che il PN da solo stimola la via di sopravvivenza Akt/mTOR e la traslocazione al nucleo di Nrf2, il SAHA quando impiegato da solo induce produzione di ROS e attivazione del meccanismo autofagico. Quando le cellule sono sottoposte al trattamento con l’associazione dei due composti, il SAHA contrasta l’attivazione del pathway Akt/mTOR indotta dal PN e quest’ultimo riduce la produzione di ROS e il meccanismo autofagico indotto dal SAHA. I due composti inducono, inoltre, modifiche epigenetiche: il SAHA determina iperacetilazione degli istoni H3 e H4 e il PN riduce i livelli della DNMT1. E’ interessante osservare che tali modifiche si mantengono anche quando i due composti agiscono in associazione e potrebbero essere responsabili degli incrementati livelli osservati di prodotti di geni oncosoppressori come p21 e p27 e della caduta della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e di p65. A questi eventi si accompagna la deplezione del GSH che determina caduta del Δψm, con conseguente fuoriuscita del citocromo c, attivazione della caspasi 3 e morte per apoptosi degli elementi cellulari.