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Book Description
La malattia di Dupuytren ancora oggi rimane avvolta nel mistero: � incerta la paternit� della sua prima descrizione, sebbene, e con molte polemiche, da centoottantuno anni � storicamente legata all�illustre chirurgo francese Guillaume Dupuytren. Un enigma per gli studiosi � anche la sua eziopatogenesi, in cui fattori ambientali, comportamentali, genetici, e biomolecolari, in parte ancora sconosciuti, interagiscono a pi� livelli, generando reazioni biochimiche a cascata che portano alla ben nota iperproliferazione dei fibroblasti e alla conseguente deposizione di collagene. Essa rappresenta inoltre una sfida per il chirurgo che deve districarsi tra tecniche operatorie differenti in relazione allo stadio della malattia, et� del paziente, esigenze di vita quotidiana, in un distretto che per complessit� anatomica non ha eguali nel resto del corpo. Fino ad ora la chirurgia � stata la sola opzione terapeutica codificata che abbia permesso di ottenere la correzione delle deformit� digitali a lungo termine. Risultati incoraggianti sono stati raggiunti di recente con la collagenasi, di cui ancora non esistono risultati a distanza statisticamente significativi. Sono ancora necessari ulteriori studi e approfondimenti che richiedono contributi e collaborazioni tra i �diversi campi del sapere? al fine di trovare soluzioni sempre meno invasive per la cura definitiva di questa malattia.
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Malattia di Dupuytren: Aspetti clinici e terapie
Prima edizione
Francesco Moschella
Massimiliano Tripoli
Giorgio Pajardi
Elsevier
Table of Contents
Copyright
Tutte le copie devono portare il contrassegno della SIAE
Publishing Director: Valeria Brancolini
Books Publishing Manager: Tiziano Strambini
Development Editor: Paola Leschiera
Operations Director: Antonio Boezio
Books Team Manager: Paola Sammaritano
Redazione e impaginazione: CentroImmagine & C. (LU)
Iniziativa resa possibile grazie ad un contributo educazionale di  eBook Francesco Moschella, Massimiliano Tripoli, Giorgio Pajardi Kindle Store_files/464856887.jpg)
� 2012 Elsevier Srl - Tutti i diritti riservati
ISBN 978-88-214-3467-9
eISBN 978-88-214-3697-0
I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall�art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633.
Le fotocopie effettuate per finalit� di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da CLEARedi, Centro Licenze e Autorizzazioni per le Riproduzioni Editoriali, Corso di Porta Romana 108, 20122 Milano, e-mail autorizzazioni@clearedi.org e sito web www.clearedi.org.
L�Editore ha compiuto ogni sforzo per ottenere e citare le fonti esatte delle illustrazioni. Qualora in qualche caso non fosse riuscito a reperire gli aventi diritto � a disposizione per rimediare a eventuali involontarie omissioni o errori nei riferimenti citati.
La medicina � una scienza in continua evoluzione. La ricerca e l�esperienza clinica ampliano costantemente le nostre conoscenze, soprattutto in relazione alle modalit� terapeutiche e alla farmacologia. Qualora il testo faccia riferimento al dosaggio o alla posologia di farmaci, il lettore pu� essere certo che autori, curatori ed editore hanno fatto il possibile per garantire che tali riferimenti siano conformi allo stato delle conoscenze al momento della pubblicazione del libro. Tuttavia, si consiglia il lettore di leggere attentamente i foglietti illustrativi dei farmaci per verificare personalmente se i dosaggi raccomandati o le controindicazioni specificate differiscano da quanto indicato nel testo. Ci� � particolarmente importante nel caso di farmaci usati raramente o immessi di recente sul mercato.
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Elsevier Srl
Via Paleocapa 7, 20121 Milano
Tel. 02.88.184.1
Printed in Italy
Stampa in Print on Demand presso �Rotomail Italia SpA�, Vignate (Mi)
Gli Autori
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Prof. Francesco Moschella
Professore Ordinario di Chirurgia Plastica e Ricostruttiva, Universit� degli Studi di Palermo
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Dott. Massimiliano Tripoli
Dottore di Ricerca in Traumatologia Dirigente Medico, Chirurgia Plastica e Ricostruttiva, Universit� degli Studi di Palermo
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Prof. Giorgio Pajardi
Professore Associato di Chirurgia Plastica e Ricostruttiva, Universit� degli Studi di Milano
Presentazione
Francesco Moschella
Nel tardo pomeriggio, dopo un giorno passato nella sala settoria al 6o piano dell�Istituto di Anatomia della Universit� Ren� Descartes di Parigi la meta abituale era il Caf� Beaubourg. Uscendo dall�Istituto si scendeva a destra lungo la Rue de Saints-P�res fino alla rive gauche della Senna e la si percorreva fino alla �le de la Cit� attraversando il ponte sulla Senna all�altezza di Notre-Dame. La cattedrale di Notre-Dame appariva all�improvviso sulla destra, mentre di fronte si stagliava l�imponente struttura dell�H�tel-Dieu, il pi� antico ospedale di Parigi, dove nella prima met� dell�Ottocento esercitava l�attivit� di chirurgo e di docente il barone Guillaume Dupuytren.
Per raggiungere il Beaubourg dall��le de la Cit� obbligatoriamente si doveva passare vicino al perimetro secolare dell�H�tel-Dieu, percorrendo a piedi Rue de la Cit�, per poi attraversare il ponte di Notre-Dame sulla riva destra della Senna, e quindi attraverso vicoli e vicoletti del IV arrondissement si raggiungeva il Caf� Beaubourg, davanti il Centre Pompidou, gloria e vanto dell�architettura italiana. Cos� per quindici anni consecutivi i pomeriggi diventavano sera durante le mie incursioni parigine, e le ore passavano, sorseggiando calvados d�annata, discutendo coi colleghi sui nostri studi anatomici in sala settoria. In quel contesto per me era impossibile non allontanarmi con il pensiero per vagare, curioso, nei luoghi dove era vissuto Dupuytren.
L�H�tel-Dieu non poteva lasciarmi indifferente. Proprio l�, il 5 dicembre del 1831, in una delle sue pi� famose lezioni di Clinica Chirurgica, il barone Guillaume Dupuytren descrisse la Malattia che oggi porta il suo nome. E per ricordare questo episodio nel lontano 1974 lo avevo citato nella mia tesi di laurea; ma allora era solo una citazione con la valenza di un indirizzo. Trovarmelo di fronte anni dopo e poterne scrutare la facciata aveva la concretezza del mio progredire nella professione, e mi portava emotivamente a compiere un tuffo nel passato, che si estrinsecava in una carezzevole sensazione di �tempo ritrovato�, come nell�omonimo romanzo di Marcel Proust. La vicinanza di quei luoghi si traduceva in una vicinanza di intenti. Quelle sere, fra calvados e discussioni anatomiche nei luoghi di Dupuytren, diventavano un affiorare di ricordi che si erano depositati nel tempo: il giorno della mia laurea, la discussione della tesi ed una passione perpetrata nel tempo sullo studio di questa malattia che non ho mai tralasciato.
Le ultime opere complete in lingua italiana sull�argomento risalgono a poco pi� di 50 anni addietro; la monografia di Pezzuoli, Radici e Gulienetti del 1960 e la monografia di Vigliani e Rodighiero del 1965, e nello stesso anno, la relazione di Parrini e Brunelli al 3o Congresso Nazionale della Societ� Italiana di Chirurgia della Mano, tenutosi a Modena, da cui � stata tratta una piccola monografia riccamente illustrata. In tutto questo tempo ho sempre curato l�aggiornamento scientifico sulla malattia di Dupuytren con continuit� e passione, sia con lo studio della fascia palmo-digitale su cadavere, sia nella evoluzione delle tecniche chirurgiche e non, fino ai pi� recenti aspetti biologici e molecolari.
Ho sempre coltivato il desiderio di scrivere una monografia sull�argomento ma, inseguendo il tempo, in un vortice di impegni via via pi� crescente, l�idea per un lungo periodo non si � mai materializzata. Il progetto ha cominciato a concretizzarsi quando nel corso del 46o Congresso Nazionale della Societ� Italiana di Chirurgia della Mano svoltosi a Trapani, mi � stato affidato il compito di tenere un Corso d�Istruzione sulla Malattia di Dupuytren. Per preparare adeguatamente il corso ci sono voluti sei mesi di lavoro e di aggiornamento, in modo da poterlo sintetizzare in una brochure di circa cinquanta pagine che ho distribuito a tutti i partecipanti. Quella � stata la base di partenza per la stesura dell�attuale lavoro, coadiuvato fin dall�inizio dal mio carissimo allievo dott. Massimiliano Tripoli, a cui in seguito si � aggiunto l�amico Giorgio Pajardi.
Questa fatica editoriale vede la stampa in un momento particolare, in quanto, grazie ad un decreto legge del Ministro della Salute On. Prof. Ferruccio Fazio, la Chirurgia Plastica � diventata equipollente alla Chirurgia della Mano, come da tanti anni lo era gi� l�Ortopedia. In un certo senso mi sembra lecito affermare che � stato sancito il principio che la Chirurgia della Mano non � pi� appannaggio di una singola Specialit�, ma appartiene a tutti i cultori di questo affascinante capitolo della Chirurgia.
Questo manuale, lungi dalla pretesa di avere esaudito tutti i dubbi che riguardano la genesi della malattia, vuole essere una sintesi sullo stato dell�arte riguardo l�evoluzione e la terapia della contrattura di Dupuytren, ed � rivolta sia agli specialisti del settore, sia a quanti sono desiderosi di approfondire l�argomento �fibromatosi� che, come � noto, � comune ad altre malattie. Sono ancora necessari ulteriori studi ed approfondimenti su questa malattia dagli aspetti �misteriosi� (come l�ha definita Marc Iselin) che richiedono contributi e collaborazioni tra i diversi �campi del sapere�, e a parte i chirurghi della mano, mi riferisco ai patologi e ai biologi molecolari.
In questi ultimi decenni sono stati fatti molti passi in avanti sulla terapia chirurgica della malattia di Dupuytren mediante un approccio pi� conservativo, pi� rispettoso dell�anatomia, e quindi complessivamente meno aggressivo, consentendo nella stragrande maggioranza dei casi un recupero morfofunzionale della mano in tempi pi� brevi. Ci� � stato reso possibile dalla creativit� e dall�esperienza che hanno sempre profuso nello studio di questa malattia tutti gli specialisti del settore, e in modo particolare nell�evoluzione delle tecniche chirurgiche adattate agli stadi avanzati della malattia. Infatti, nel capitolo riguardante la terapia chirurgica sono state coniugate esperienze e contributi da parte di vari specialisti, sia plastici, sia ortopedici. Per quello che mi riguarda personalmente, essendo specialista sia in Chirurgia Plastica sia in Ortopedia, mi sono impegnato in questo manuale per �coniugare e sintetizzare� progressi e contributi scaturiti da entrambe le Specialit�. E per rimanere emotivamente ancora all�ombra dell�imponente facciata dell�H�tel-Dieu.
Prefazione
La realizzazione di questo volume nasce dalla ricerca appassionata e dalla esperienza diretta degli Autori verso una patologia che, per complessit�, non ha eguali nell�ambito delle patologie della mano. Come testimoniato dalla letteratura scientifica, molto � stato detto su questa patologia, dal momento in cui � stata descritta fino ad oggi. In un periodo di tempo che copre 180 anni, i fattori eziologici, quelli patogenetici, i numerosi approcci al trattamento chirurgico e non chirurgico sono stati studiati a fondo, sviscerati in ogni particolare e a pi� riprese. In questa monografia gli Autori hanno analizzato a fondo tutti gli aspetti che caratterizzano la malattia di Dupuytren: ampio risalto � stato dato ai fattori biomolecolari il cui ruolo, mai come oggi, � considerato di primaria importanza nella eziopatogenesi della malattia. L�interazione tra i fattori di crescita e i differenti elementi cellulari, a pi� livelli e in momenti diversi della patogenesi, � analizzata in modo chiaro ed esaustivo, fruibile anche da chi non ha dimestichezza con questa branca della medicina. Il capitolo sulla terapia chirurgica, che costituisce ancora oggi il gold standard di trattamento per la fibromatosi palmare, presenta una ricca sezione illustrativa sulle incisioni cutanee, alcune storiche, altre pi� recenti e attuali. Il vasto supporto fotografico che accompagna passo dopo passo gli interventi chirurgici � di grande aiuto per la comprensione delle numerose tecniche operatorie che vengono illustrate. Nell�ambito delle procedure non chirurgiche gli Autori inoltre hanno dato ampio risalto anche alla terapia enzimatica mediante infiltrazione di collagenasi, una novit� assoluta nel trattamento medico della malattia: da pochi mesi introdotta in Europa, questa tecnica � stata sperimentata dagli Autori che ne mostrano le caratteristiche e i risultati ottenibili. Il lavoro di ricerca presso gli archivi del �Museo Dupuytren� a Parigi, ha permesso la realizzazione di un interessante capitolo sui cenni storici, in cui vengono per la prima volta pubblicati momenti della vita del barone Dupuytren, sconosciuti ai pi�. Sorprende come gli studiosi, ancora oggi, subiscano il fascino che da sempre circonda questa malattia e continuino instancabilmente le loro ricerche per svelarne una volta per tutte gli aspetti pi� nascosti e poco comprensibili.
Gli Autori
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano la dr.ssa Elisa Botton per la competenza e la professionalit� con cui ha realizzato i disegni.
Un plauso particolare va alla Casa Editrice Elsevier per la splendida veste grafica.
Abbreviazioni
AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrome
CD45 Cluster of Differentiation 45
CDC Center for Disease Control
DASH Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand
DSR Distrofia Simpatica Riflessa
EGF Epidermal Growth Factor
EGF-R Epidermal Growth Factor Receptor
GAG Glicosaminoglicani
GM-CSF Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor
GT Glutamil Transferasi
HIV Human Immunodeficiency Virus
HLA Human leukocyte Antigen
IFP Interfalangea Prossimale
IFD Interfalangea Distale
MF Metacarpofalangea
mm Millimetro
μm Micrometro
MMP Matrix Metallo-Proteinases
NGF-R Nerve Growth Factor-Receptor
nm Nanometro
PDGF Platelet Derived Growth Factor
PG-L Proteoglicans Large
PG-S Proteoglicans Small
ROM Range of Motion
TATA Teno-Artrolisi Totale Anteriore
TEC Tecnica di Estensione Continua
TGF Transforming Growth Factor
TIMP Tissue Inhibitors of Metalloproteinases
TNF Tumor Necrosis Factor
Dedication
Ad Adele, moglie diletta. A Paola, Manfredi e Francesca, ragione di vita
Francesco Moschella
A mia madre, a Tiziana, a Cristian e a mio padre, costante nei miei pensieri
Massimiliano Tripoli
A Isabella, Lorenzo, Martina e Camilla, che riempiono il mio presente con il loro futuro
Giorgio Pajardi
Capitolo 1
Aspetti generali
Cenni storici
La malattia di Dupuytren, o fibromatosi palmare, � una lesione fibroproliferativa cronica e progressiva della aponeurosi palmare media, che � tesa a ventaglio, dal legamento trasverso del carpo fino alla radice delle dita, ed � clinicamente espressa con la flessione di uno o pi� dita della mano.
La prima descrizione della malattia in un testo di medicina risale al 1614, a opera di un chirurgo di Basilea, Felix Platter Of Base (1536�1617) il cui paziente, scultore, presentava una contrattura flessoria dell�anulare e del mignolo della mano sinistra ( �digiti astrici� ). L�artista riferiva che il suo disturbo era insorto dopo avere spostato un grosso blocco di marmo, ed era progressivamente peggiorato (Shaw et al., 2007). Sebbene Platter Of Base descrivesse la manifestazione clinica della malattia come due cordoni sollevati, stretti e permanentemente retratti al di sotto della cute, sbagliava nel ritenere che tali corde fossero due tendini contratti ( �contractio digitorum� ) che avessero rotto le loro inserzioni. In seguito, altri chirurghi descrissero la malattia, ritenendo ancora che si trattasse di una patologia tendinea (Henry Cline, 1777, e Alexis Boyer, chirurgo di Napoleone, che nel 1818 defin� la fibromatosi palmare con il termine di �crespatura tendinum�). L�inglese Astley Cooper (1768�1824) fu il primo chirurgo a riconoscere nella fascia palmare superficiale l�origine della malattia. Cooper, allievo di Cline, fu il primo a descrivere la tecnica chirurgica di resezione della corda fibromatosa per mezzo di un bisturi a punta, introdotto attraverso una piccola incisione cutanea (Goyrand, 1834). Questa procedura si accosta molto alla aponeurotomia con ago sottile descritta pi� di tre secoli dopo (Elliot, 1990). Cline e Cooper pubblicarono i loro studi con sette, e rispettivamente, dieci anni di anticipo (Hutchison et al., 2011) rispetto al barone Guillaume Dupuytren (fig. 1-1), medico anatomista francese che aveva incontrato personalmente Cline al Guy�s Hospital nel 1826. Gli storici ritengono che da quell�incontro tra colleghi chirurghi sia nata la passione del barone Dupuytren per questa malattia (Maravic et al., 2005; Vrebos, 2010). I suoi studi approfonditi negli anni successivi permisero di comprendere gli aspetti principali della fibromatosi palmare, la quale, da quel momento fu indissolubilmente legata al suo nome, la malattia di Dupuytren. Gli storici inglesi sostengono ancora oggi che la dizione corretta sia malattia di Cline o di Cooper, e che Dupuytren se ne fosse appropriato indebitamente (Thurston, 2003; Osterman, 2010).
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Fig. 1-1 Barone Guillaume Dupuytren (1777�1835).
olio su tela di scuola francese, XIX secolo, Mus�e de l�Assistance Publique, Parigi
Dupuytren nacque il 5 Ottobre del 1777 a Pierre-Buffi�re, piccolo paese nella provincia di Limoges, da un�umile famiglia (il padre lavorava come tuttofare presso uno studio notarile). Nel 1789, anno dello scoppio della Rivoluzione Francese, Dupuytren aveva completato la scuola secondaria, mentre il padre, alla ricerca di nuove opportunit� di lavoro in un periodo storico di grandi cambiamenti politici e sociali, si iscrisse al �Comitato Rivoluzionario �, ritenendo che la propria famiglia ne potesse trarre un vantaggio economico. Nel 1793, all � et� di sedici anni, l � adolescente Dupuytren inizi� a frequentare l��cole M�dico-Chirurgicale all� H�pital Saint-Alexis di Limoges (attuale H�pital Dupuytren in onore del suo illustre studente). Nei tre anni successivi Guillaume mostr� tutto il suo interesse e la sua passione per l�arte della medicina a tal punto da trasferirsi a Parigi nel 1795, sfruttando l�aiuto economico di uno zio. Qui frequent� con profitto ed estremo rigore VEcole de M�dicine, attirando su di s� l�attenzione dei maestri che di l� a poco, nel 1801, all�et� di 24 anni, riuscirono a farlo esonerare dal servizio militare e lo nominarono responsabile delle aule settorie dell�istituto di anatomia (Gilgenkrantz, 2006; James, 2009) (figg. 1-2, 1-3).
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Fig. 1-2 �cole de M�dicine, 12 Rue de l��cole de M�dicine, Paris, 1855.
foto da illustrazione d�epoca
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Cronache dell�epoca narrano delle precarie condizioni economiche del giovane apprendista medico: sembra che consumasse un solo pasto al giorno e che per illuminare la sua stanza, in sostituzione delle candele, troppo costose, bruciasse l�olio che estraeva dal grasso dei cadaveri (Gorceix, 1952). La sua sete di conoscenza e il suo profondo spirito critico lo spinsero a entrare in contrasto con illustri studiosi suoi contemporanei, in particolare con R�n� Th�ophile Hyacinthe Laennec (1781�1826), che gli muoveva critiche per il fatto di riprendere le teorie medico-chirurgiche del suo maestro Marie Fran�ois-Xavier Bichat (1771�1802), senza averne la necessaria competenza di anatomia e fisiologia. Lo stesso Bichat gli sugger� di iscriversi alla Societ� M�dicale d�Emulation, che raggrup pa-va i nomi pi� celebri della medicina parigina di quel tempo, fra i quali Dominique-Jean Larrey (1766�1842), Antoine Portal (1742�1832), Philip pe Pinel (1745�1826), Jean-Nicolas Corvisart (1755�1821).
Gli storici riportano una frase poco felice che Dupuytren avrebbe pronunciato alla morte del maestro Bichat, nel 1802, e che rivela la sua sete di grandezza e di affermazione professionale, �Enfin je commence � respirer� (finalmente comincio a respirare. Ndr). Si laure� a Parigi nel 1803 con una tesi su argomenti di anatomia, fisiologia e anatomia patologica (fig. 1-4). Nello stesso anno fond� la Societ� Anatomique insieme a Laennec e a Gaspard-Laurent Bayle (1774�1816).
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Fig. 1-4 Tesi di Laurea di Guillaume Dupuytren, Parigi, 1803.
foto da originale su concessione del Museo Dupuytren
Nel 1804 divenne primo assistente chirurgo all� H�tel Dieu, una grande struttura costruita per volere del vescovo Laudry nel 651 d.C., e situata nella �le de la Cit� a Parigi: essa rappresenta la prima istituzione europea a carattere ospedaliero, concetto sconosciuto fino a quel momento (fig. 1-5).
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Fig. 1-5 H�tel Dieu.
a) Incisione del XVI secolo. b) Incisione del XIX secolo (foto tratte dal sito http://commons.wikimedia.org, diritti di copyright estinti). c) H�tel Dieu 1850 (foto su dagherrotipo d�epoca). d) Ingresso dell�H�tel Dieu oggi. e) Ala ovest dell�H�tel Dieu, sullo sfondo la cattedrale di �Notre Dame�.
Nel 1811 Dupuytren divenne insegnate alla cattedra di �M�dicine operatoire�, e nel 1816, all�et� di soli 39 anni, ottenne la carica di Direttore Generale dell�H�tel Dieu. La fama sempre crescente di Dupuytren lo port�, nello stesso anno, alla corte del re Luigi XVIII, di cui fu consulente chirurgo e da cui ricevette il titolo nobiliare di �barone�. Nel 1825 fu eletto membro dell�Acad�mie Royale des Sciences. Tra il 1824 e il 1830 ricopr� la prestigiosa carica di chirurgo personale del re Carlo X. Una illustrazione dell�epoca lo ritrae nei corridoi dell�H�tel Dieu, in compagnia del re a cui mostra una paziente operata di cataratta (fig. 1-6).
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Fig. 1-6 Dupuytren e Carlo X all�H�tel Dieu.
foto tratta dal sito http://commons.wikimedia.org, diritti di copyright estinti
Dupuytren mise a punto nuove tecniche chirurgiche per curare differenti patologie quali la lussazione scapolo-omerale, la frattura mandibolare e coxo-femorale, l�ernia inguinale, gli ascessi cerebrali. Queste tecniche portano ancora oggi il suo nome. � sua inoltre la classificazione delle ustioni in quattro gradi. Dupuytren fu anche cofondatore della prima cattedra di Anatomia Patologica, in Europa, e della �Facolt� Universitaria� di Medicina e Chirurgia a Parigi (fig. 1-7).
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Fig. 1-7 a) La Facult� de Medicine (12 Rue de l��cole de Medicine), 1902 (foto da cartolina d�epoca). b) La Facolt� di Medicina come appare oggi. Dal 1971 � la Facult� de M�dicine Paris-Descartes.
In poco pi� di un ventennio, da umile studente con scarse possibilit� economiche, Dupuytren era divenuto il chirurgo pi� famoso e ricco d�Europa.
Non � facile comprendere la personalit� di Dupuytren se ci si affida al giudizio di chirurghi suoi contemporanei. Come per i grandi personaggi, i pareri contrastano tra loro, probabilmente perch� frutto di sentimenti personali. Ecco come il chirurgo Pierre Fran�ois Percy (fig. 1-8), descriveva il collega Dupuytren: �(�) nelle sale dell�H�tel Dieu la sua figura si impone per l�altezza, gli occhi scuri e indagatori, l�incedere calmo e solenne, le ampie spalle, lo sguardo fiero e sicuro, l�abbondante capigliatura bruna. Ogni mattina si dedica per due, tre ore alle visite gratuite dei malati pi� poveri, che vengono da ogni dove, accalcandosi nelle sale. Si mostra rispettoso, vicino, disponibile (�)�.
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Fig. 1-8 Pierre Fran�ois Percy (1754�1825).
foto tratta dal sito http://commons.wikimedia.org, diritti di copyright estinti
Con tutti i pazienti egli dimostrava di avere profonde doti di disponibilit� e vicinanza, come testimonia il fatto che fu il primo a disporre che venisse tolta, nel corso della visita, la camicia di forza ai malati di rabbia (Tr�ves, 2006).
Di opinione opposta erano alcuni medici dell�H�tel Dieu, che lo indicavano come un tipo ossessivocompulsivo, inflessibile, ostile, diabolicamente spietato, avido di denaro; �il Napoleone della chirurgia�, �primo fra i chirurghi, ultimo fra gli uomini�, fu detto di lui. Da testimonianze dell�epoca si narra che, pur di divenire membro della Acad�mie Royale des Sciences, Dupuytren avrebbe accettato di sposare la figlia del dottor Boyer, eminente chirurgo ed ex direttore dell�H�tel Dieu. Il matrimonio non fu mai celebrato, bench� Dupuytren fosse entrato nella suddetta accademia. A sostegno di questa descrizione poco onorevole e a conferma della sua fama, Dupuytren ispir� il famoso scrittore, suo contemporaneo, Honor� de Balzac (1799�1850) (fig. 1-9). Nel racconto La grande Br�teche, del 1830, il personaggio del chirurgo Desplein, cinico, freddo calcolatore, ateo materialista, si ispirerebbe proprio alla figura di Dupuytren.
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Fig. 1-9 Honor� de Balzac (1799�1850).
foto tratta dal sito http://commons.wikimedia.org, diritti di copyright estinti
Il 5 Dicembre 1831, nel corso di una lezione magistrale, Dupuytren port� il suo cocchiere Jean Joseph Demarteau, affetto da fibromatosi palmare, all�attenzione dei suoi studenti, e descrisse la malattia per la prima volta. Due giovani medici, Alexandre Paillar d et Marx, eseguirono la trascrizione completa di quella lezione memorabile, e successivamente la pubblicarono su un giornale universitario. Oggi � l�unico documento che testimonia gli studi di Dupuytren per questa malattia, non avendo egli lasciato nulla di scritto sulle sue ricerche di anatomia (fig. 1-10).
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Fig. 1-10 �La r�traction (ou contracture) des doigts�. Trascrizione della lezione magistrale di Guillaume Dupuytren eseguita da Alexandre Paillard et Marx.
foto da Journal Universel et Hebdomadaire de Medecine et de Chirurgie Pratiques et des Institutions Medicales, 1831 ;5:349�365
La mattina del 15 Novembre 1833, mentre si dirigeva a piedi all�H�tel Dieu, ebbe un malore. Si accorse della deviazione della rima orale, ma si rec� ugualmente a fare la sua lezione agli studenti, cercando di nascondere il suo stato. Nella speranza di poter trovare sollievo per le sue condizioni di salute, decise di intraprendere un lungo viaggio in Italia in compagnia dell�unica figlia, Adeline (nata dal matrimonio con Genevi�ve Eug�nie de Saint-Olive), del genero, il conte Louis de Boumont, e del nipotino di appena un anno, Robert. Partirono da Parigi il 26 Novembre 1833 e arrivarono a Genova due settimane dopo, il 12 Dicembre 1833. Da qui in battello Dupuytren e la sua famiglia sbarcarono a Civitavecchia, quindi arrivarono a Napoli il 30 Gennaio 1833. In carrozza poi risalirono fermandosi a Roma, Terni, Perugia, Arezzo e Firenze, dove rimasero otto giorni. Quindi intrapresero il viaggio di ritorno che si concluse a Parigi alla fine di Marzo del 1834. Questa fu l�unica vacanza che Guillaume Dupuytren si concesse durante tutta la sua vita. Cominci� quindi un lento declino causato da attacchi ischemici cerebrali sempre pi� violenti, e che si concluse con la morte del barone Dupuytren l�8 Febbraio del 1835, all�et� di 58 anni. Per suo volere, i fedeli assistenti Brouissais e Cruveilhier eseguirono l�autopsia, stabilendo che la causa del decesso era stata una �pleurite� (Lisfranc, 1997) (figg. 1-11, 1-12).
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Fig. 1-11 �Je legue mon corps � M.M. Broussais et Cruveilhier pour qu�ils en fassent l�ouverture s�ils le jugent utile. 11 Janvier 1835�.
foto da originale su concessione del Museo Dupuytren
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In una lettera indirizzata a Carlo X nel 1830, durante un periodo di crisi economica che questi stava attraversando in esilio, cos� scriveva Dupuytren a proposito del suo immenso patrimonio economico, e che ammontava a 3 milioni di franchi: �(...) Grace � vous bienfaits, je possiede trois millions. Je vos en offre un, l�autre � ma fille et je garde le troisieme pour mes vieux jours (grazie a voi, posseggo tre milioni [di franchi]. Ve ne offro uno, l�altro [lo offrir�] a mia figlia e il terzo lo terr� per i miei vecchi giorni. Ndt)�. Non � dato sapere se effettivamente Carlo X abbia accettato il prezioso regalo; di certo, una piccola parte del patrimonio, circa 200 mila franchi, fu donata alla facolt� di Medicina per la fondazione della Cattedra di Anatomia Patologica, e per l�istituzione nel 1835 di un museo di Anatomia che ancora oggi porta il suo nome (fig. 1-13).
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Epidemiologia
Incidenza
L�incidenza della malattia di Dupuytren varia in tutto il mondo. La malattia � pi� comune nei paesi occidentali, in particolare nel nord Europa con un�incidenza del 42% rispetto alla popolazione mondiale. In queste aree inoltre � stata evidenziata una eredit� di tipo autosomico dominante a penetranza incompleta o ridotta (Gudmundsson et al., 2001). Le diverse incidenze nelle nazioni europee corrisponderebbero ai flussi migratori dell�antico popolo dei Vichinghi che, tra il VI e il XIII secolo d.C., si spostarono dalle aree settentrionali del continente europeo verso il Meridione e verso Oriente (Flatt, 2001). Questa teoria affascinante non spiega il motivo per cui la malattia non compaia nelle popolazioni native del Labrador e di Terranova, dove le colonie vichinghe si stabilirono mille anni prima delle esplorazioni di Colombo. In relazione alle nazioni, l�incidenza � di circa il 17% in Norvegia (Rafter, 1980; Finsen et al., 2002), 12,1% in Irlanda (Mikkelsen, 1972), 8,5% in Gran Bretagna (Mackenney, 1983), 24% in Belgio (Degreef et al., 2010). Negli Asiatici dell�Est (Sorene et al., 2007), neri Africani (Sladicka et al., 1996; Aladin et al., 2001; Richard-Kadio et al., 2008), nativi Americani (Indiani), Aborigeni e Lapponi esistono solo casi isolati (Pal et al., 1987; Srivastava et al., 1989) (grafico 1-1).
Una ricerca retrospettiva sulla distribuzione razziale della malattia di Dupuytren negli USA ha evidenziato che, tra il 1986 e il 1995, su 9.938 pazienti con fibromatosi palmare, 412 erano di razza nera africana, 9.071 erano caucasici, 234 ispanici, 11 nativi americani, 8 asiatici, 202 di razza non definibile. La malattia si presentava con caratteristiche di evoluzione, area anatomica di comparsa e tasso di recidiva postoperatoria, molto simili nelle differenti razze. Unico dato discordante era la comparsa della malattia a entrambe le mani: era pi� frequente nella razza caucasica, praticamente inesistente nella razza nera africana (Saboeiro et al., 2000). Un recente studio genetico sull�incidenza della fibromatosi in Bosnia, dimostra come la malattia sia significativamente presente anche in paesi dell�Europa meridionale dove, � opinione comune, il tasso di incidenza � minore rispetto a quelli settentrionali. Su un campione random di 1.207 persone bosniache, uomini e donne di et� superiore a 50 anni, l�incidenza della malattia era del 17%, nella fascia di et� compresa tra 50 e 59 anni. In relazione al gruppo sociale, l�incidenza era minore in bosniaci musulmani, rispetto a quella dei bosniaci di origine croa ta o serba (Zerajic et al., 2004; Finsen et al., 2010). Una recente analisi retrospettiva su un campione di 100 mila pazienti di differenti razze ha evidenziato come l�incidenza della malattia nella popolazione ispanica sia probabilmente sottostimata, con un valore di 0,5% rispetto allo 0,2% delle revisioni passate (Weinstein et al., 2011). Uno studio asiatico ha dimostrato che in realt� i casi identificati in quelle regioni non sono frutto di una mutazione genetica, come si riteneva, piuttosto di una suscettibilit� genetica su cui interverrebbero altri fattori di rischio che avrebbero un importante ruolo nella genesi della malattia (Slattery, 2010).
In conclusione, l�incidenza della malattia di Dupuytren nelle varie aree geografiche � estremamente variabile, probabilmente poich� � legata a una combinazione di fattori genetici predisponenti con fattori di rischio che verranno descritti in dettaglio nei paragrafi successivi. La maggiore quantit� di dati in letteratura, relativi all�incidenza, provengono da ricerche eseguite in Scandinavia e nel Regno Unito; questo, in parte, rappresenta un limite nella analisi statistica della distribuzione della malattia a livello europeo e internazionale (Hindocha et al., 2009). La malattia non sembra essere correlata con la dominanza di una mano rispetto all�altra. Nella nostra esperienza abbiamo notato l�insorgenza della malattia contemporaneamente a entrambe le mani in pazienti epilettici in trattamento con barbiturici da lungo tempo (Tripoli et al., 2009). Come vedremo pi� avanti, diversi studi sembrano confermare la stretta correlazione di questi farmaci con la fibromatosi palmare.
Et�
La malattia compare raramente prima dei 30 anni e nell�infanzia, � pi� frequente tra la 4a e la 6a decade nell�uomo, 7a decade nella donna. Rari i casi di malattia congenita (Foucher et al., 2001). Studi retrospettivi sulla malattia di Dupuytren nella adolescenza hanno dimostrato che istologicamente essa appare identica a quella dell�adulto (Urban et al., 1996; Mandalia et al., 2003; Fern�ndez-Garc�a et al., 2007; Marsh et al., 2008). L�et� di insorgenza media nell�uomo � 49 anni, nella donna 54 (McFarlane, 1983). L�incidenza tende ad aumentare con l�et�, fino ai 60 anni, per poi diminuire progressivamente (Gudmundsson et al., 2001).
Sesso
Gli uomini hanno un rischio da 7 a 15 volte pi� alto delle donne, le quali sviluppano una forma meno severa di malattia in et� tarda (Anwar et al., 2007). Osservando le statistiche si evidenzia che l�incidenza in entrambi i sessi � et�-dipendente, in quanto tende ad aumentare progressivamente fino alla 6a decade, per poi diminuire. Il rapporto uomo-donna � infatti di 3,0 :1 per pazienti di et� inferiore a 54 anni (Anthony et al., 2008), 5,8 :1 tra i 50 e 54 anni, scende a 1,2 :1 tra gli 85 e 89 anni (Mikkelsen, 1977), � 1:1 per persone di et� vicina ai 100 anni (Brenner et al., 2001). Tale fenomeno � stato definito �androtropia� (Holzrichter et al., 1982) (grafico 1-2). Un�in dagine retrospettiva su 130 donne operate per malattia di Dupuytren ha dimostrato che le caratteristiche eziopatogenetiche ed evolutive della malattia erano perfettamente sovrapponibili alla fibroma-tosi palmare nell�uomo (Degreef et al., 2008). La comparsa in et� pi� tarda, e l�evoluzione pi� lenta nella donna, potrebbero essere riconducibili a influenze ormonali non ancora del tutto note. A questo proposito uno studio retrospettivo su 56 casi di fibromatosi palmare in pazienti di sesso femminile ha rilevato che l�et� media delle pazienti, al momento della comparsa della malattia fosse 60,1 anni, e che tutte si trovassero nel periodo postmenopausale (Stahl et al., 2008). Gli ormoni femminili quindi potrebbero avere un ruolo protettivo nell�insorgenza della malattia e questo spiegherebbe il motivo per cui l�incidenza solo in et� tarda � sovrapponibile in entrambi i sessi. Ulteriori indagini sono necessarie per chiarire il ruolo degli estrogeni nella eziopatogenesi della malattia di Dupuytren.
Malattia di Dupuytren e tasso di mortalit�
Da tempo si analizza la correlazione tra la malattia di Dupuytren e il tasso di mortalit�, che sembrerebbe maggiore rispetto a quello della popolazione generale non affetta dalla fibromatosi (Mikkelsen et al., 1999).
Una ricerca svedese sull�incidenza del cancro nei pazienti affetti da malattia di Dupuytren ha evidenziato che questi avevano un rischio del 24% in pi� di sviluppare un tumore rispetto alla popolazione generale. I tumori pi� frequentemente associati alla fibromatosi palmare erano quelli oro-nasali, esofagei, gastrici, polmonari, pancreatici (Wilbrand et al., 2000). In uno studio retrospettivo, Gudmundsson et al. (2001) hanno analizzato il tasso di mortalit� relativa a cause oncologiche nei pazienti affetti dalla malattia di Dupuytren, e lo hanno confrontato con quello della popolazione generale. 1.297 uomini deceduti erano stati divisi in tre gruppi: il primo gruppo era costituito dai controlli, il secondo dai pazienti con fibromatosi palmare in stadio iniziale, il terzo dai pazienti affetti da fibromatosi in stadio intermedio e dai pazienti gi� operati per malattia di Dupuytren in stadio intermedio. L�incidenza della mortalit� per cancro era maggiore nei pazienti piuttosto che nei controlli; il tasso era pi� alto nei pazienti con fibromatosi in stadio intermedio, rispetto a quelli in stadio iniziale, a parit� di et�. Il tasso pi� alto di mortalit� per cancro era stato riscontrato nei pazienti in stadio intermedio: il 42% di essi, infatti, era deceduto per tumore.
Il motivo di questa associazione non � stato chiarito, potrebbe essere in qualche modo legato alle abitudini voluttuarie (fumo, alcolismo) o a patologie (malattie metaboliche non compensate) che rappresentano dei fattori di rischio sia per il cancro, sia, come vedremo, per la fibromatosi palmare (Gudmundsson et al., 2002; Wilbrand et al., 2005).
Eziologia
La fibromatosi palmare � ritenuta una malattia idiopatica in quanto non � possibile identificare con assoluta certezza un fattore di rischio o un elemento protettivo a essa associato (Geoghegan et al., 2004; Loos et al., 2007). La ricerca biomolecolare da alcuni anni � rivolta allo studio di alcuni fattori di crescita noti con il termine di citochine, le quali giocherebbero un importante ruolo nella eziopatogenesi della malattia. Gli studi attualmente pubblicati mostrano come dalla interazione di tali citochine, tra loro e con alcuni elementi cellulari, nascano complessi meccanismi in grado di innescare, su differenti livelli, la cascata di reazioni bio-chimiche responsabili della genesi della malattia di Dupuytren. Differenti fattori, distinti in costituzionali e comportamentali (grafico 1-3), attiverebbero in misura differente, la sintesi di tali citochine (Al-Qattan, 2006; Shih et al., 2010).
Fattori di rischio costituzionali
L�et� avanzata e il sesso maschile, come abbiamo visto, rappresentano dei fattori di rischio importanti nell�incidenza della fibromatosi palmare. In letteratura altri studi hanno analizzato alcune condizioni genetiche e alcune patologie a carattere eredo-familiare che sembrano dimostrare la forte componente genetica della fibromatosi palmare.
Predisposizione genetica
Capire l�esatto pattern ereditario nella malattia di Dupuytren pu� essere di grande aiuto nella cura della fibromatosi palmare. In letteratura vengono riportati vari pattern di ereditariet� a penetranza variabile (Pan et al., 2003).
Jentsch (1937) descrisse la malattia di Dupuytren in due gemelli omozigoti di 45 anni, supponendo che esistesse una sorta di predisposizione genetica alla fibromatosi palmare. Diverse ricerche sono state compiute allo scopo di chiarire definitivamente il ruolo eziologico del genoma, tuttavia fino a oggi esistono soltanto delle teorie.
1. Teoria di Ling (1963): secondo questa teoria la predisposizione alla malattia verrebbe ereditata con una mutazione di un gene non ancora identificato, sul cromosoma Y (eredit� Y-linked). Questo spiegherebbe la prevalenza della malattia nel sesso maschile, ma non il fatto che la malattia sia anche presente nel sesso femminile. Recenti studi hanno dimostrato la presenza di recettori per gli androgeni ad alta concentrazione sulla superficie dei miofibroblasti di pazienti affetti dalla malattia (Pagnotta, 2003). Questo dato potrebbe ulteriormente avvalorare l�ipotesi di una sorta di �predisposizione maschile alla malattia�.
2. Teoria di McFarlane (1997): secondo McFarlane esisterebbe una mutazione di un gene sconosciuto il cui allele nella malattia verrebbe ereditato in modo autosomico dominante con penetranza variabile. La presenza della malattia in bambini, peraltro rara, verrebbe giustificata, secondo questo autore, con una mutazione spontanea del gene in questione.
3. Teoria di Dal Cin (1999): esiste in genetica un rarissimo mosaicismo, la trisomia del cromosoma 8, che si associa alla comparsa di tumori fibrosi al fegato, al pancreas, ai polmoni, e in qualche caso alla fibromatosi palmare. Sonoin corso degli studi volti a stabilire se il cromosoma 8 sia effettivamente la sede del gene che, mutato, predisporrebbe alla malattia di Dupuytren.
Uno studio genetico su 20 pazienti di origine caucasica, con fibromatosi palmare, ha permesso di identificare nel 90% dei soggetti una mutazione nella regione 16S della sequenza genica relativa all�rRNA mitocondriale, che sarebbe stata ereditata per via autosomica dominante. Questa mutazione non era presente in nessuno dei 20 controlli con cui i pazienti sono stati confrontati (Bayat et al., 2005).
Un recente studio (Hindocha et al., 2010) condotto su 135 pazienti provenienti da Manchester e Reykjavik, affetti dalla forma severa di malattia di Dupuytren, ha dimostrato che in 979 parenti prossimi (44%) vi era una familiarit� per la fibromatosi palmare di grado significativo. � stato identificato inoltre un pattern di tipo autosomico dominante nel 63% di tale popolazione. Il rischio relativo di malattia attribuito a questo gruppo di persone � stato del 22%. L�identificazione genetica di soggetti ad alto rischio di fibromatosi palmare severa con frequenti recidive potrebbe, secondo lo studio in questione, influenzare le decisioni terapeutiche nella scelta di interventi chirurgici pi� aggressivi fin dalle prime fasi della malattia.
In un recente studio genetico nei Paesi Bassi, condotto su 66 pazienti affetti da fibromatosi palmare (67% uomini, 33% donne) e sui loro parenti pi� prossimi (in totale 475 persone), � stato osservato che la trasmissione genetica della malattia era di tipo paterno nel 45% dei casi e materno nel 55%. Quindi la trasmissione genetica era di tipo dominante, ma a penetranza ridotta (Dolmans et al., 2010). Una ricerca su 440 pazienti di nazionalit� tedesca e svizzera ha confermato che il 64% di loro aveva una anamnesi familiare positiva, con eredit� autosomica dominante per la fibromatosi palmare (Becker et al., 2010). Da studi retrospettivi pi� recenti si � dimostrato che il 52% di pazienti caucasici ha almeno uno dei genitori affetto da fibromatosi palmare (Dolmans, 2011).
Nei Paesi Bassi � stata istituita nel 2010 la �biobanca�, un database contenente tutte le caratteristiche genomiche di 1.000 pazienti affetti dalla malattia di Dupuytren. Questo progetto, unico a livello internazionale, prevede che nei prossimi anni si possano confrontare i geni della popolazione generale con quelli conservati nel database, allo scopo di analizzare i fattori di rischio genetici della fibromatosi palmare e i pazienti predisposti alla malattia (Dolmans et al., 2010). Diverse ricerche genetiche, condotte su campioni di saliva di pazienti affetti dalla malattia di Dupuytren e confrontati con un gruppo di controllo, ha evidenziato l�associazione di polimorfismi allelici con la fibromatosi palmare, in particolare per i cromosomi 6, 11 e 16 (Hu et al., 2005; Ojwang et al., 2010; Shih et al., 2010). La ricerca di un particolare gene, o un suo polimorfismo, che predisponga alla fibromatosi palmare consentirebbe agli studiosi di sviluppare, in futuro, una terapia �genica�, con farmaci in grado di interagire con target genomici tipici della malattia, inibendone le funzioni (Sedic et al., 2010).
Pi� avanti descriveremo gli studi condotti sull�alterazione dell�espressione di alcuni geni nelle cellule del tessuto fibromatoso e come ci� abbia un ruolo nel controllo dei complessi meccanismi interattivi tra matrice cellulare e fibroblasti.
sistema immunitario
In passato molti studiosi hanno supposto che la malattia di Dupuytren potesse essere il risultato di una reazione autoimmunitaria diretta contro il collagene di tipo III, in quanto nei pazienti era stato evidenziato un tasso sierico anticorpale di IgM e IgG anti-collagene III superiore rispetto ai controlli (Menzel et al., 1979). Gli studi di Neumuller (1994) evidenzierebbero che la presenza di un particolare tipo di antigene leucocitario umano, HLA-DR3, aumenterebbe del 2,94% il rischio di avere la malattia di Dupuytren. Una ricerca su un gruppo di 67 pazienti e 537 controlli, tutti di razza caucasica, ha analizzato la distribuzione del fenotipo antigenico HLA-DRB1*15: questo antigene sembra essere pi� frequente nei pazienti (37%), piuttosto che nei controlli (20,9%) (Brown et al., 2008). Si ipotizza che i pazienti portatori di questi antigeni abbiano delle reazioni autoimmunitarie contro la matrice extracellulare, che innescherebbero la sintesi di anticorpi e l�attivazione dei monocito-macrofagi a cui seguirebbe quella dei fibroblasti con conseguente deposizione di collagene. Il fatto che in pazienti in trattamento con farmaci antinfiammatori steroidei per artrite reumatoide si sia dimostrato un rallentamento della progressione della fibromatosi palmare e una minore rigidit� articolare avvalorerebbe l�ipotesi di una genesi autoimmunitaria della malattia (Andrew et al., 1991; Gudmundsson et al., 1999). Esami bioptici su campioni di tessuto fibromatoso in stadi avanzati della malattia, hanno mostrato la presenza delle cellule di Langerhans e di cellule CD45 positive, elementi cellulari immunocompetenti normalmente localizzati nel derma. Questa migrazione verso il tessuto fibromatoso sarebbe la risposta all�aumento locale della concentrazione delle citochine infiammatorie (Qureshi et al., 2001). Altri dati sono necessari per capire l�effettivo ruolo del sistema immunitario nella eziopatogenesi della fibromatosi palmare.
Aids
Studi sono stati condotti anche sulla possibile associazione tra AIDS e fibromatosi palmare. Bower et al. (2000) hanno seguito per 20 anni un gruppo di 50 pazienti HIV-positivi (CDC stadio IV: n = 48; CDC stadio II: n = 2), e un gruppo costituito da 50 pazienti HIV-negativi, ma affetti da altre malattie veneree. Analizzando l�incidenza della fibromatosi palmare sui due gruppi a distanza di dieci anni, � emerso che 18 pazienti HIV-positivi (36%) avevano sviluppato la fibromatosi palmare, 9 in entrambe le mani, mentre soltanto un paziente appartenente al gruppo degli HIV-negativi aveva la malattia di Dupuytren. Dagli esami immunoistochimici condotti su campioni di fascia palmare patologica e sana prelevata da entrambi i gruppi si � evidenziata una maggiore attivit� di radicali liberi dell�ossigeno nel gruppo dei pazienti HIV-positivi. Come descriveremo pi� avanti, i radicali liberi giocano un ruolo importante nella cascata di reazioni biochimiche alla base della malattia.
Epilessia
L�epilessia � un disordine neurologico che pu� seguire a differenti lesioni cerebrali di natura ischemica, degenerativa, malformativa, neoplastica e idiopatica. Questa malattia � storicamente associata alla malattia di Dupuytren, e numerosi sono stati gli autori che negli anni hanno cercato di analizzarne la correlazione. Dalla revisione della letteratura internazionale si evince che il 3% dei pazienti epilettici svilupperebbe la malattia di Dupuytren (fig. 1-14); gli uomini epilettici, inoltre, avrebbero un rischio di sviluppare la malattia cinque volte superiore rispetto agli uomini non epilettici, mentre per le donne epilettiche tale rischio sarebbe undici volte superiore rispetto alle donne senza l�epilessia (Hurst et al., 1990; Tripoli et al., 2009). Riguardo alla correlazione tra l�epilessia e la fibromatosi palmare, due ipotesi sono state a lungo analizzate: la comune predisposizione genetica a entrambe le malattie (teoria intrinseca) e gli effetti della terapia farmacologica antiepilettica (teoria estrinseca). A supporto della teoria genetica � il fatto che la malattia di Dupuytren interessa pi� frequentemente pazienti con epilessia idiopatica, piuttosto che insorta dopo un trauma o una lesione. Negli anni passati � stato indagato l�effettivo ruolo di un gruppo di farmaci antiepilettici, i barbiturici, e in particolare l�attenzione degli studiosi si � rivolta agli effetti secondari del fenobarbitale. Numerosi studi su questo farmaco non hanno ancora chiarito il meccanismo biochimico attraverso il quale sia in grado di determinare la fibromatosi, tanto che secondo alcuni autori il suo reale contributo nella genesi della malattia di Dupuytren sarebbe da mettere in discussione. Un recente studio retrospettivo, tuttavia, � stato in grado di dimostrare che l�interruzione della somministrazione di questo farmaco e la sua sostituzione con farmaci antiepilettici di nuova generazione, quali le benzodiazepine, pu� arrestare il processo patologico delle recidive della fibromatosi in fase iniziale e determinarne la regressione (Tripoli et al., 2011).
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Fattori di rischio comportamentali
Traumi
I microtraumi cronici rappresentano il fattore di rischio pi� frequentemente citato nella genesi della malattia (Millesi, 1967; 1981; Liss et al., 1996; Livingstone et al., 1999; Lucas et al., 2008). Alcuni paesi europei, tra cui la Bulgaria, la Danimarca e la Russia, considerano la fibromatosi palmare come una patologia occupazionale; non lo � invece per l�Italia, la Gran Bretagna, la Germania, la Francia e per gli Stati Uniti d�America. Il fatto che la malattia manifesti la medesima frequenza in australiani e nordamericani, entrambi di origine inglese, sembra dimostrare che condizioni comportamentali quali il tipo di occupazione, o il clima, non influenzerebbero lo sviluppo della malattia molto pi� della predisposizione genetica (Brenner et al., 1994). A questo proposito � interessante citare uno studio inglese sulle attivit� lavorative di un gruppo di pazienti affetti dalla fibromatosi palmare (Khan et al., 2004). L�incidenza della malattia risultava pi� alta in pazienti non impegnati in lavori manuali. Tra le ipotesi pi� plausibili circa il ruolo eziologico dei traumi ci sarebbe la rottura delle fibre longitudinali della fascia palmare superficiale con conseguente deposito di emosiderina, la quale innescherebbe, come descriveremo in seguito, un complesso meccanismo a cascata in cui le citochine entrerebbero in gioco nel controllo della sintesi e della deposizione di fibre collagene. Sembra, tuttavia, che la severit� della malattia sia legata a un tipo particolare di attivit� lavorativa manuale pesante, ed esattamente a quella attivit� in cui un costante moto vibratorio sia in contatto prolungato con il palmo delle mani. I microtraumi indotti dalle vibrazioni sarebbero in grado di innescare la proliferazione delle cellule connettivali del tessuto fasciale, a cui seguirebbe lo sviluppo della fibromatosi palmare. L�analisi della letteratura internazionale, dei dati epidemiologici e delle meta-analisi, allo scopo di chiarire il reale contributo dei microtraumi nella genesi della malattia non � agevole, in quanto nelle pubblicazioni scientifiche si fa spesso confusione tra i termini �danno�, �trauma�, �lavoro manuale�, �trauma ripetitivo�, �microtrauma�.
Rara, ma possibile, l�insorgenza della malattia a seguito di un trauma unico a livello della mano, o di un intervento chirurgico precedente (Kelly et al., 1992; McFarlane and Shum, 1990; Lanzetta et al., 1996; Connelly, 1999; Elliot et al., 2005; Abe et al., 2007; Balakrishnan et al., 2008); in questi casi il trauma singolo, ma di notevole entit�, avrebbe un ruolo nell�innesco della proliferazione la quale, successivamente, a seguito di microtraumi continui, evolverebbe in fibromatosi (Milner and Reid, 1985; Wylock, 1989; Meagher, 1990).
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